Cet article a été publié dans Découvrez numéro annuel sur l’état de la science sous le titre «Édition des mitochondries». Soutenez notre journalisme scientifique en devenant un abonné.
Une nouvelle technique a enfin ouvert l’une des dernières frontières de l’édition génique: les mitochondries. Ce sont les mini-organes qui alimentent nos cellules et possèdent un peu d’informations génétiques qui leur sont propres.
Jusqu’à présent, l’outil d’édition de gènes CRISPR ne fonctionnait pas à l’intérieur de cette partie de la cellule; CRISPR utilise l’ARN guide pour trouver sa cible, mais l’ARN ne peut pas pénétrer à l’intérieur des mitochondries. D’autres méthodes d’édition de gènes reposaient simplement sur la découpe de l’ADNmt – l’ADN des mitochondries – plutôt que de le modifier. Avec ce nouvel outil, le biologiste chimiste David Liu du Broad Institute de l’Université de Harvard et le Howard Hughes Medical Institute ont trouvé un moyen de modifier réellement le génome mitochondrial.
Le nouvel outil d’édition commence par une toxine bactérienne connue sous le nom de DddA, découverte par le microbiologiste Marcos de Moraes à la faculté de médecine de l’Université de Washington. La toxine déclenche une réaction qui transforme un nucléotide – les éléments constitutifs de l’ADN – en un autre. Lorsqu’il est effectué au hasard, le changement peut être mortel pour une cellule. Mais les chercheurs ont pu exploiter cette capacité pour effectuer des modifications génétiques ciblées.
Le résultat final est «une protéine de type Rube Goldberg», dit Liu. L’éditeur de gène comporte de nombreuses parties protéiques, dont une qui fournit l’éditeur à l’intérieur des mitochondries, une qui indique quel gène cibler et une qui contribue à augmenter l’efficacité des modifications. Et il y a la toxine elle-même, qui édite le nucléotide.
La clé du processus a été de trouver un moyen de désactiver la toxine pendant qu’elle traverse la cellule, afin de s’assurer qu’elle ne cause aucun dommage involontaire. L’équipe y est parvenue en divisant la toxine en deux; une fois à l’intérieur des mitochondries, les deux parties se reforment sur le site de l’édition génique prévue dans un processus lancé par Beverly Mok, une étudiante diplômée du laboratoire de Liu.
L’éditeur de gène a actuellement quelques limitations. Par exemple, cela ne fonctionne que sur des nucléotides spécifiques. Liu dit que son laboratoire étudie d’autres toxines qui pourraient étendre les capacités de l’éditeur. Il espère également améliorer le taux d’efficacité des modifications, qui est au mieux d’environ 50%. Mis à part les limitations actuelles, les modifications précises de l’outil permettront aux scientifiques d’étudier les maladies mitochondriales en laboratoire comme jamais auparavant – et peut-être même de les guérir un jour.
mtDNA ne peut pas se cacher de cet éditeur
(Crédit: Jay Smith)
1: À l’intérieur de presque toutes les cellules de notre corps, il y a de minuscules organites appelés mitochondries.
2: Centrale électrique de la cellule, les mitochondries créent les molécules que notre corps utilise pour l’énergie. Ils ont également leur propre ADN, séparé du reste du génome qui réside dans le noyau d’une cellule. Les scientifiques pensent qu’il s’agissait autrefois de bactéries qui ont établi une relation symbiotique avec nos cellules. Au fil du temps, ils ont perdu la capacité de vivre séparément et sont devenus à jamais liés à notre corps.
3: Contrairement au reste de notre ADN, le génome mitochondrial forme une boucle. Il est également petit, ne contenant que 37 gènes. Les mutations de cet ADNmt sont responsables d’un certain nombre de maladies génétiques rares et dangereuses. Comme les autres ADN de nos cellules, l’ADNmt est constitué de paires de nucléotides. Seulement quatre molécules composent tous nos gènes: l’adénine (A), qui ne peut s’associer qu’avec la thymine (T), et la cytosine (C), qui ne peut s’associer qu’à la guanine (G). Un autre nucléotide, l’uracile (U), est fonctionnellement équivalent à la thymine, bien qu’il soit généralement utilisé dans d’autres types de molécules de la cellule, pas dans l’ADN. L’ordre spécifique de ces paires de nucléotides est ce qui définit nos gènes.
4: La création du laboratoire repose sur une toxine bactérienne spéciale appelée DddA, qui s’associe à quelques autres morceaux de machinerie moléculaire pour aider l’éditeur à pénétrer dans les mitochondries et à trouver le bon segment d’ADN. Changer juste un seul A, T, C ou G dans un brin d’ADN peut complètement changer un gène en un autre. Le DddA localise d’abord une paire spécifique de C (vert) -G (jaune) dans l’ADNmt.
5: La toxine DddA se met alors au travail en changeant d’abord un C (vert) en nucléotide non ADN, U (rose).
6: Le nouveau U (rose) est maintenant assis en face d’un G (jaune), mais ces deux-là ne peuvent pas faire une paire. La cellule détecte cette erreur et effectue une modification. Parfois, la cellule remet le C en place, ramenant le gène à son état d’origine. Parfois, la cellule échangera le G pour un A (bleu), laissant une paire UA – et maintenant un nouveau gène.
sept: Et parfois, la cellule nettoie encore plus, échangeant le U (qui ne se trouve normalement pas dans l’ADN) pour le T (rose) fonctionnellement équivalent et approprié à l’ADN. En fin de compte, le but est de terminer avec une paire de nucléotides UA ou TA où il y avait autrefois un CG – et donc un gène différent. – ANNA FUNK