Vieillir signifie mener une guerre que vous ne gagnerez jamais. Nos corps se battent déjà tous les jours pour nous, contre les bactéries et les virus, les cellules mutantes, les produits chimiques nocifs et la lenteur du temps elle-même. Mais à mesure que nous vieillissons, notre corps commence à ralentir – jusqu’au niveau de la cellule. Ce ralentissement signifie la menace de multiples cercles de maladies chroniques, ressemblant à des vautours, de plus en plus proches.
La recherche sur les causes complexes de ces maladies est un incontournable de la médecine depuis des décennies. Les scientifiques ont découvert de nombreuses voies et mécanismes par lesquels ils nuisent à notre corps. Ils ont créé des traitements nouveaux et meilleurs. Mais les remèdes définitifs restent lointains.
Aujourd’hui, un nouveau domaine de recherche laisse entendre qu’il pourrait y avoir une meilleure façon de résoudre les maladies du vieillissement, qui promet de s’attaquer non seulement à une maladie, mais à toutes. Selon certains scientifiques, la clé est quelque chose qui arrive aux cellules du corps lorsqu’elles sont endommagées ou rendues défectueuses.
Lorsque les cellules sont irrémédiablement atteintes, elles peuvent entrer dans un état protecteur appelé sénescence, dans lequel elles cessent de se diviser. En même temps, la cellule commence une séquence d’autodestruction préprogrammée, un processus connu sous le nom d’apoptose. Cet acte désintéressé empêche les cellules blessées ou cancéreuses de se propager, contenant des dommages dans notre corps.
Mais dans certains cas, ces cellules endommagées refusent de se résigner à leur sort, persistant comme des zombies dans nos tissus. Et ces cellules zombies peuvent commencer à nuire à d’autres cellules autour d’elles, ce que les chercheurs commencent à associer à certains des problèmes fondamentaux causés par le vieillissement. En vieillissant, les cellules sénescentes commencent à s’accumuler en plus grande quantité dans notre corps, même si les scientifiques ne savent toujours pas pourquoi.
«C’est très difficile de tuer [senescent cells]», Déclare James Kirkland, un chercheur de la Mayo Clinic spécialisé dans la sénescence cellulaire. «Si vous les cultivez dans des conditions qui tueraient une cellule normale… ils survivront et survivent parfois pendant des années dans ces conditions.»
Cibler les cellules sénescentes
Les cellules sénescentes ne sont pas toujours mauvaises pour nous. La sénescence est une action fondamentalement protectrice, se produisant lorsqu’une cellule se rend compte qu’elle est trop endommagée pour continuer à se diviser et freine donc sa croissance. Par exemple, une cellule peut devenir sénescente parce qu’elle a développé une mutation cancéreuse qui pourrait l’amener à se diviser de manière incontrôlable et à former une tumeur. Les cellules endommagées causées par des blessures peuvent également entrer en sénescence – dans ce cas, c’est un appel à l’aide du corps.
Mais ces cellules sénescentes commencent également à lessiver une infusion nocive de protéines et d’autres composés qui peuvent endommager les cellules autour d’elles, entraînant une inflammation et éventuellement la mort cellulaire. Lorsqu’une cellule sénescente résiste à l’apoptose, on laisse les dommages continuer, une plaie purulente enfoncée profondément dans nos tissus. Les scientifiques pensent maintenant que ce tir ami pourrait contribuer à des conditions allant de l’arthrite au diabète en passant par les maladies cardiovasculaires.
Les premières études ont montré que élimination des cellules sénescentes des tissus pourraient aider à traiter certaines maladies associées au vieillissement – preuve préliminaire que les traitements sénolytiques pourraient nous aider à combattre la vieillesse. Mais les médicaments qui tuent les cellules sénescentes doivent être ciblés avec précision. Des traitements aveugles peuvent également tuer les cellules saines.
En 2004, inspiré par des recherches qui ont montré que divers traitements prolongeant la vie des souris éliminaient également les cellules sénescentes de leur corps, Kirkland a commencé à rechercher des moyens de cibler les cellules sénescentes pour les éliminer chez l’homme. Le travail a porté ses fruits en 2015, lorsque lui et ses collègues ont publié un document dans le journal Cellule vieillissante montrant que deux médicaments déjà disponibles étaient capables d’éliminer sélectivement les cellules sénescentes des tissus humains. Ils ont appelé les composés sénolytiques.
La quête des composés anti-âge
Les deux composés sénolytiques identifiés par Kirkland et son équipe sont appelés dasatinib et quercétine. Le dasatinib a été précédemment développé en tant que médicament anticancéreux et est approuvé pour une utilisation chez l’homme, et la quercétine se trouve naturellement dans certains fruits et légumes. L’équipe de Kirkland a découvert que chacun ciblait plusieurs voies cellulaires qui maintiennent les cellules sénescentes en vie. Les deux médicaments ensemble ont contrecarré leurs tactiques de survie.
«Nous avons découvert qu’il y avait des cellules sénescentes qui ne répondaient pas au dasatinib ou à la quercétine, mais lorsque nous combinions les deux, nous les tuions», dit-il. Une étude chez la souris, à partir de 2017, a examiné les effets des composés sur la fibrose pulmonaire idiopathique, une maladie mortelle caractérisée par des cicatrices pulmonaires. Les souris atteintes d’une version de la maladie ayant reçu du dasatinib et de la quercétine ont vu leur état s’améliorer après le traitement, ce qui indique que l’élimination des cellules sénescentes pourrait être un traitement viable.
Les preuves étaient également suffisamment solides pour que l’équipe de Kirkland se lance dans des essais cliniques avec des humains. Dans une étude de 2019, Kirkland donné à un petit groupe de patients diabétiques rénaux les deux composés pendant trois jours. Les suivis ont indiqué que le nombre de cellules sénescentes dans leur corps avait été réduit, une étape clé dans la progression des médicaments vers l’approbation de la FDA. Ensuite, ils devront prouver explicitement que les médicaments tuent directement les cellules sénescentes, ainsi que montrer que les médicaments ont contribué à améliorer l’état des patients.
UNE Étude 2015 a découvert qu’un autre composé, le navitoclax, était également efficace pour éliminer les cellules sénescentes des souris qui avaient été exposées à des niveaux de rayonnement nocifs. Le traitement a également aidé à reconstituer les cellules souches qui étaient devenues sénescentes, ce qui était particulièrement enthousiasmé par l’auteur de l’étude Daohong Zhou.
«Non seulement vous vous débarrassez des mauvaises cellules, mais vous encouragez également l’expansion des cellules souches saines pour régénérer les tissus cellulaires normaux», explique Zhou, professeur au College of Pharmacy de l’Université de Floride. «C’est presque comme la fontaine de jouvence… vous pourrez peut-être rajeunir vos cellules souches âgées… et elles peuvent générer des cellules saines normales pour repeupler les tissus.»
D’autres études actuellement en cours portent sur des conditions aussi variées que la maladie d’Alzheimer, l’ostéoporose et la dégénérescence maculaire, ainsi que sur les survivants d’un cancer infantile, porteurs de grandes charges de cellules sénescentes suite à des traitements de chimiothérapie.
Un remède contre le vieillissement?
La promesse ultime des médicaments sénolytiques est celle d’une panacée, une panacée contre les maux du vieillissement. Mais les composés sont probablement des années loin de l’approbation de la FDA. Les études qui ont jusqu’à présent été achevées sont préliminaires et des essais plus importants sont nécessaires pour reproduire les résultats de Kirkland et pour prouver que le dasatinib et la quercétine sont en fait responsables de la destruction des cellules sénescentes. Parce que si peu est connu, Kirkland souligne que les médicaments sénolytiques ne devraient pas encore être pris par les patients.
«Ce que nous passons beaucoup de temps à faire, c’est de dire aux gens de ne absolument pas prendre ces médicaments et aux médecins de ne pas les prescrire», dit Kirkland, ajoutant que la possibilité d’effets secondaires dangereux le hante. «Je pense que tout ce qui semble trop beau pour être vrai l’est probablement. Je pense que nous allons trouver des effets secondaires en cours de route, mais je ne sais pas ce qu’ils sont.
L’un des plus gros problèmes lors du test de médicaments anti-âge est le temps qu’il faut pour savoir s’ils fonctionnent. Les tests sur les souris, qui se reproduisent et se développent rapidement, peuvent prendre des mois ou des années. Chez l’homme, le test d’un seul médicament pour lutter contre le vieillissement prendrait des décennies. Les participants à l’étude devraient s’engager dans le travail pendant une partie importante de leur vie, et les scientifiques devraient s’assurer que le financement ne tarit pas.
«Il faut vraiment étudier les gens pendant une longue période pour savoir si les médicaments agissent, s’ils agissent chez tout le monde et s’ils ont des effets secondaires sur certaines personnes et pas sur d’autres», explique John Morley, gériatre à St. Université Louis.
Mais l’attrait de guérir, ou même simplement de soulager, les maux associés au vieillissement est fort. Ce qui rend les sénolytiques si prometteurs, c’est qu’ils pourraient nous déplacer au-delà du traitement des symptômes – problèmes de mémoire, courbatures et douleurs articulaires, plus grande vulnérabilité aux maladies – et commencer à s’attaquer aux causes fondamentales.
«Je suis gériatre clinicien», dit Kirkland. «J’en ai assez de prescrire de meilleurs fauteuils roulants, marcheurs et dispositifs d’incontinence. J’aimerais faire quelque chose de fondamental qui pourrait ralentir ces processus et peut-être même les inverser partiellement chez les personnes âgées.
C’est l’occasion d’aller au-delà du traitement des symptômes du vieillissement et de ce qui pourrait être un changement fondamental dans le domaine de la médecine gériatrique. Au lieu de panser les ravages du temps, nous pourrions commencer à traiter le problème à ses racines mêmes.