La thérapie génique a réduit le risque de saignement excessif chez les personnes atteintes d'hémophilie B, selon les premières données d'essais

Selon les résultats publiés jeudi dans le New England Journal of Médecine. La thérapie, appelée FLT180a, fonctionne en délivrant une variante suralimentée du facteur IX en utilisant un virus mort et inactif comme porteur ou vecteur.

« Nos résultats confirment que la thérapie génique avec FLT180a peut entraîner des niveaux de facteur IX dans la plage normale avec des doses de vecteur relativement faibles », ont écrit les chercheurs de l’University College London, du Royal Free Hospital et de la société de biotechnologie Freeline Therapeutics. L’essai a été financé par Freeline Therapeutics.

L’hémophilie B est une maladie héréditaire rare causée par des mutations du gène qui code pour le facteur IX, entraînant une carence de cette protéine et un risque accru de saignement excessif. Le traitement standard pour l’hémophilie B sévère consiste en des perfusions intraveineuses à vie de concentré de facteur IX, parfois hebdomadaires ou même plus fréquemment.

« Éliminer la nécessité pour les patients hémophiles de s’injecter régulièrement la protéine manquante est une étape importante dans l’amélioration de leur qualité de vie », a déclaré le Dr Pratima Chowdary, professeur d’hémophilie à l’University College London et auteur principal de l’étude. communiqué de presse.

À la recherche de « l’endroit idéal »

Les chercheurs, basés au Royaume-Uni, ont suivi 10 hommes atteints d’hémophilie B modérément sévère ou sévère pendant 26 semaines pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de la thérapie et déterminer une posologie appropriée. Une dose trop élevée pourrait provoquer la coagulation du sang; trop faible pourrait ne pas traiter adéquatement l’hémophilie.

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De décembre 2017 à mars 2020, les hommes ont reçu une seule perfusion intraveineuse de FLT180a à l’un des quatre niveaux de dose. Les chercheurs ont mesuré l’efficacité de la thérapie en évaluant les niveaux de facteur IX au fil du temps, et ils ont constaté qu’après les perfusions de FLT180a, tous les hommes avaient des augmentations de leurs niveaux de facteur IX, allant de 7 % à 280 %, en 26 semaines. L’activité du facteur IX s’est maintenue pendant 27 mois chez tous les participants sauf un.

« Au-dessus de 40 % environ du niveau normal de facteur IX est considéré comme normal », a déclaré le Dr Nigel Key, chef de la section d’hématologie classique et directeur du Centre de l’hémophilie et de la thrombose de l’UNC à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, qui était pas impliqué dans l’étude.

Les personnes qui ont entre 5 % et 30 % de la quantité normale de facteurs de coagulation dans le sang sont généralement considérées comme atteintes d’hémophilie légère.

Dans l’essai FLT180a, quatre patients ont atteint des niveaux supérieurs à 100 %, cinq entre 44 % et 53 % et un à 7 %. L’homme avec des niveaux de facteur IX de 280% était l’un des deux participants à recevoir la dose la plus élevée et a eu un événement indésirable grave de thrombose de la fistule artério-veineuse, un type de coagulation sanguine.

« Tout en prouvant que des niveaux très élevés de FIX sont réalisables avec cette approche, il est clair que la dose optimale du vecteur n’a pas encore été déterminée », selon Key.

Lorsque les chercheurs détermineront un protocole d’étude final pour le FLT180a, « il sera basé sur ces données en termes d’atteinte du point idéal », a déclaré Key. « Si nous pouvons amener tout le monde dans la fourchette de 50% et 150% de facteur IX, c’est le sweet spot. »

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Les hommes ont également reçu des médicaments immunosuppresseurs, tels que des glucocorticoïdes et du tacrolimus, pour empêcher leur système immunitaire de rejeter la thérapie.

Aucun patient ne s’est retiré de l’essai en raison d’effets secondaires toxiques et aucun décès n’a été signalé au cours de l’étude. Parmi tous les effets secondaires, les chercheurs ont constaté que 10 % étaient considérés comme étant associés à la thérapie génique et 24 % à l’immunosuppression.

L’équipe de recherche continue d’évaluer la thérapie.

« Les résultats de nos essais appuient une évaluation plus approfondie du FLT180a dans des essais cliniques pour confirmer la dose et le régime immunosuppresseur nécessaires au maintien d’une hémostase adéquate chez les patients atteints d’hémophilie B », ont écrit les chercheurs.

« Il y a encore du travail à faire »

L’étude est un essai de phase 1-2 qui ne comprenait que 10 participants.

« Voir les résultats dans le même détail d’une étude de phase 3 sera important pour vraiment comprendre l’impact », a déclaré le Dr Christine Kempton, professeur à l’École de médecine de l’Université Emory qui dirige l’équipe de soins cliniques à l’hémophilie de Centre de Géorgie pour les troubles du saignement et de la coagulation d’Emory. Elle n’a pas participé à l’étude actuelle.

De plus, le FLT180a n’est pas la seule thérapie génique étudiée pour l’hémophilie. Ce type de thérapie a été étudié « depuis un certain temps », a déclaré Kempton.

« Le succès de la thérapie génique et certains des défis qu’elle pose font partie de nos discussions depuis plusieurs années maintenant », a-t-elle déclaré.

« Pour l’hémophilie B, il existe d’autres essais cliniques qui ont produit des résultats positifs », a-t-elle déclaré. « Et il y a d’autres résultats dans l’espace de l’hémophilie A également – d’autres études de phase 1-2 qui ont été rapportées. Je pense que le message général est que ce sont des avancées passionnantes et qu’il reste du travail à faire. »